Síntesis de heterociclos con varios heteroátomos

Los compuestos heterocíclicos como ya se tiene dicho poseen una amplia gama de aplicaciones: predominan entre los compuestos usados como farmacéuticos, agroquímicos y de uso veterinario; se utilizan como aditivos abrillantadores, antioxidantes, inhibidores de la corrosión, como colorantes y pigmentos; y en muchas aplicaciones más.

Por lo tanto es razonable, que actualmente gran parte de las investigaciones en química traten de la síntesis y propiedades de los compuestos heterocíclicos. A ese fin se orienta este artículo que pretende proporcionar a los estudiantes de química herramientas básicas de la retrosíntesis.

El proceso de desconexión para moléculas con varios heteroátomos, puede realizarse para cada enlace carbono-heteroátomos, de acuerdo a los modelos anteriormente estudiados o simultáneamente, para lo cual se utilizan reactivos poliheteroatómicos asequibles.

1.    Heteroátomos a distancia (1, 2)

Los reactivos más representativos y usuales son, las hidrazinas e hidrazinas sustituidas, así como la hidroxilaminas.

Hidracina

Hidroxilamina

Proponer un diseño de síntesis, a partir de materiales simples, para las siguientes moléculas:

MOb 77 pirazoles

MOb 78 isoxazoles

MOb 79 piridacinas

MOb 77. Análisis retrosintético. La MOb es un derivado del pirazol y se desconecta directamente por los enlaces C-N, para generar precursores simples como la hidracina y un compuesto 1,3-diCO.

MOb 78- Análisis retrosintético. La MOb es un derivado del isoxazol, se desconecta por los enlace C-N y C-O, para encontrar las moléculas precursoras, que se han combinado para formar el Heterociclo.

Síntesis. La bezofenona y el benzoato de etilo permiten formar el 1,3-diCO requerido, para reaccionar en medio ligeramente ácido con la hidroxilamina y luego de agregar el NaH, se da la ciclación, que requiere de mayor ácido para  deshidratar y producir finalmente la  MOb 78

MOb 79. Análisis retrosintético. La MOb es un derivado de la diacina, que por desconexión C-N simultánea, permite asegurar que la cicloadición se ha producido entre la hidracina y un compuesto 1,4-diCO.

Síntesis: La butanona permite crear el compuesto 1,4-diCO, que luego se combina con la hidracina, para formar una hidrodiacina, que oxidada con DDQ, genera la MOb 79

1.    Heteroátomos a distancia (1,3)

Los reactivos más significativos que contienen los heteroátomos a una distancia 1,3 o se hallan intercalados uno respecto del otro son: La úrea y sus derivados, las guanidina y derivados, la tioúrea y derivados, las amidinas y derivados, y por último, la cianamida sódica.

 

úrea	guanidina
tioúrea	amidinas

 

Proponer una síntesis para las siguientes moléculas:

MOb 80. Análisis retrosintético. En la MOb puede visualizarse la estructura de la urea, lo que invita a proponer dos desconexiones C-N, simultáneas

Síntesis. Se parte con una condensación de Claisen-Schmidt, entre un éster y un aldehído, para luego combinar el producto con la úrea, por la reacción de Michael, para arribar a la MOb 80

MOb 81. Análisis retrosintético. Inicialmente se efectúa una RGF en la MOb, para generar un precursor portador del grupo guanidina, razón por la cual se efectúa una desconexión simultánea C-N, para continuar la desconexión por la enamina formada. La relación 1,5-diCO, es la mejor para continuar desconectando y produciendo estructuras con relaciones dioxigenadas en 1,3. Se arriba así a moléculas simples, como materiales de partida.

Síntesis. Las condensaciones de Claisen y Claisen –Schmidt, permiten obtener un intermediario clave, que se transforma fácilmente en un diéster, que luego de la hidrólisis, se combina con el SOCl2, para formar una molécula dihalogenada que con amoníaco se transforma en una diamida.

La reacción intramolecular del producto anterior, produce el sustrato adecuado que reacciona con la guanidina. El producto así formado, luego es sometido a un “proceso de aromatización”, con DDQ, para formar la  MOb 81

MOb 82. Análisis retrosintético. Un tautómero de la MOb, permite vislumbrar, la estructura de la tioúrea. Se desconecta por C-N y C-S, para formar los intermediarios, tioúrea y una alfa-bromocetona, la misma que conduce a un compuesto, 1,6-diCO que se reconecta, para llegar a la ciclohexanona, como material de partida

Síntesis. La ciclohexanona es el material de partida simple que luego de varias reacciones, es abierto por ozonólisis en medio de sulfuro de dimetilo, para producir un compuesto 1,6-diCO, que en medio básico se condensa, para dar la cetona indicada, para su bromación y posterior reacción con la tioúrea y así formar la MOb 82

2.    Heteroátomos a distancia (1, 4)

etilendiamina

o-fenilendiamina

X = O, S

Proponer un diseño de síntesis, para las siguientes  moléculas: 

MOb 83. Análisis retrosintético. Se procede a la desconexión directa de los enlaces imínicos de la MOb lo cual produce dos estructuras de moléculas precursoras, cuyas síntesis son simples

Síntesis. La condensación benzoínica del benzaldehído, permite llegar al compuesto dicarbonílico necesario, para combinarse con el o-fenilendiamina, preparada por amonólisis del pirocatecol, para formar la MOb 83

MOb 84- Análisis retrosintético. Nuevamente en la MOb puede distinguirse la estructura de una tioúrea, por lo cual se desconecta por los enlaces C-N. La funcionalización del equivalente sintético bromado, permite arribar a estructuras con relaciones dioxigenadas, fáciles de manejar en sus desconexiones.

Síntesis. Así el malonato de dimetilo resulta ser el material de partida simple para la preparación de la MOb 84.

MOb 85. Análisis retrosintético. La MOb es un derivado pirazínico, se funcionaliza para llegar a un precursor que contiene dos grupos imínicos. La desconexión de la molécula por estos enlaces, permite generar otro precursor que es un alfa amino éster, la molécula que se autocondensa.

Síntesis. Se recurre a la síntesis de Strecker, para formar el aminoéster requerido, el cual se autocondensa en medio básico. El Et₃ONF₄, permite llegar al compuestos diimínico que es luego oxidado o aromatizado por el DDQ, para llegar a formar la MOb 85.