МЕТОДОЛОГИИ ОРГАНИЧЕСКОГО СИНТЕЗА

Полный синтез органического соединения в строгом смысле требовал бы каждый раз исходить из составляющих его элементов. Однако хорошо известно, что из химических элементов можно получать простые органические вещества, такие как мочевина, метан, метанол, ацетилен, уксусная кислота, этанол, и далее последовательно выстраивать всё более сложные структуры.

Тем не менее, на практике в этом нет необходимости, поскольку огромное количество органических соединений коммерчески доступны или экономически выгодны, что позволяет использовать их в качестве исходных реагентов. Строго говоря, все они прямо или косвенно происходят от составляющих их элементов, поэтому любой синтез, осуществляемый на основе такого сырья, формально является «полным синтезом».

Методологии, применяемые для успешного планирования синтеза, менялись с течением времени и развитием самой химической науки. Сегодня выделяют следующие основные подходы:

• Методология «прямого ассоциирования»
• Методология «промежуточного подхода»
• Методология «логического анализа»

МЕТОДОЛОГИЯ ПРЯМОГО АССОЦИИРОВАНИЯ

Эта методология, благодаря титаническим усилиям выдающихся химиков, привела в XIX и начале XX веков к получению множества практически важных молекул, таких как:

Альфа-Терпинеол (Перкин, 1904)

Камфора (Г. Комппа, 1903; Перкин, 1904)

Тропинон (Р. Вильштеттер, 1901; Робинсон, 1917)

В рамках данного подхода в структуре целевой молекулы (ЦМ) напрямую выявляется ряд субструктур или фрагментов, которые могут быть последовательно введены в структуру предшественника с использованием известных реакций.

Как правило, химики стремились осуществлять введение функциональных групп в один шаг. Это требовало колоссального объема знаний об органических реакциях и огромного практического опыта в синтезе, позволяющих связать конкретную реакцию с селективным введением субструктуры в нужное положение.

В период с 1920 по 1945 годы были успешно осуществлены синтезы более сложных молекул. В их основе лежало глубокое понимание реакций циклизации для построения полициклических систем и детальное планирование, позволяющее применять эти методы.

После Второй мировой войны и вплоть до 1960 года органический синтез вышел на новый уровень сложности. Этому способствовали детальное описание механизмов органических реакций, зарождение конформационного анализа, развитие спектроскопических и хроматографических методов анализа и разделения, а также открытие новых селективных реагентов.

Многие многостадийные синтезы (включающие 20 и более шагов) стали возможными благодаря предварительной оценке каждой стадии на основе понимания механизмов реакций, природы активных промежуточных частиц (интермедиатов), стерических, электронных, конформационных и стереоэлектронных эффектов. Тем не менее, в тот период каждая синтетическая задача рассматривалась как частный случай, требующий индивидуального анализа. Химики во многом полагались на интуицию, избегая универсальных алгоритмов решения задач, из-за чего синтетическую химию часто относили скорее к искусству. Одним из величайших представителей этого направления является лауреат Нобелевской премии (1965) Р. Б. Вудворд, внесший фундаментальный вклад в органический синтез сложнейших молекул (хинин, холестерин и др.).

МЕТОДОЛОГИЯ ЛОГИЧЕСКОГО АНАЛИЗА

Напротив, одним из главных создателей и идеологов методологии логического анализа является другой выдающийся современный химик-органик — Элайас Дж. Кори, также удостоенный Нобелевской премии за свой вклад в развитие синтеза. Данная методология предполагает выбор и применение строгой стратегии наряду с тактическим использованием всего арсенала возможностей современной органической химии. Она представляет собой «методологию, ограниченную лишь рамками самой химии и созидательной силой человеческого разума»[1].

Центральным звеном этой методологии является рациональный и глубокий анализ молекулярной структуры целевой молекулы (ЦМ) и молекул-предшественников, генерируемых в обратном (антисинтетическом) направлении. Метод получил широкое признание как «метод ретросинтетического анализа» (или метод расщепления / синтонный подход) и основан на новой парадигме органической химии — РЕТРОСИНТЕЗЕ.

Применение логических и математических критериев в органическом синтезе нашло наиболее эффективное воплощение в компьютерных программах с неэмпирическим подходом (на базе логики, математических алгоритмов или баз знаний), разработанных для компьютерного моделирования путей синтеза.

Как отмечает Х. И. Боррель, «модели, используемые в подобных программах, не всегда близки к реальным химическим процессам, поэтому предложенные компьютером схемы не всегда удается реализовать в лаборатории». Тем не менее, предлагаемые ими пути расщепления связей и ключевые интермедиаты служат ценным источником идей для исследователей.

Среди программ такого типа наибольшее распространение и признание получили следующие:

• SYNGEN (SYNnthesis GENeration) (Хендриксон)
• FORWARD (Хендриксон)
• LHASA (Logic and Heuristics Applied to Synthetic Analysis) (Э. Дж. Кори)
• CHAOS (Computerization and Heuristics Applied to Organic Synthesis) (Ф. Серратоса)

МЕТОДОЛОГИЯ «ПРОМЕЖУТОЧНОГО ПОДХОДА»

Большинство химиков-органиков планируют и разрабатывают схемы синтеза, одновременно сочетая элементы методологий «прямого ассоциирования» и «логического анализа». Это привело к возникновению компромиссного подхода к синтезу органических молекул, который принято называть методологией «промежуточного подхода». В ней происходит гармоничное слияние «искусства и науки», носителем которого является сам исследователь.

Эта методология, чрезвычайно богатая эвристическими приемами и сохраняющая ретросинтетический фокус, дала начало другим прикладным методам органического синтеза, известным как:

• Метод «дерева синтеза»
• Метод «карт (листов) синтеза»

РАЗРАБОТКА ПЛАНА СИНТЕЗА

План синтеза молекулы со сложной архитектурой в рамках ретросинтетической парадигмы (независимо от конкретного выбранного метода проектирования) базируется на следующих общих принципах:

• Прежде всего необходимо досконально изучить структуру и все пространственные особенности целевой молекулы (ЦМ).
• Если целевое соединение является природным веществом, необходимо собрать максимум имеющейся информации о его химической предыстории, чтобы спрогнозировать его свойства; также критически важно знать его физические свойства.
• «Золотое правило» разработки синтетического плана заключается в движении в обратном (антисинтетическом) направлении по отношению к реальному лабораторному процессу. Анализ начинают непосредственно с ЦМ, проводя ее мысленную деструкцию. Это генерирует цепочку молекул-предшественников, которые подвергаются аналогичному расщеплению до тех пор, пока мы не придем к простым, коммерчески доступным и дешевым исходным веществам.

---