Sintesis anestesi lokal yang berasal dari asam benzoat
Sifat-sifat alkaloid yang diisolasi dari daun tanaman koka ditemukan pertama kali oleh Gaediche pada tahun 1855, pemurnian dan isolasi prinsip aktif yang disebut kokain oleh Albert Nieman pada tahun 1860, secara praktis memulai sejarah anestesi lokal. . Selanjutnya, Einhorn memperkenalkan procaine (novocaine) sebagai anestesi lokal dalam pengobatan pada tahun 1904. |
Sejak itu, umat manusia telah menyaksikan perkembangan sintesis molekul baru yang berkelanjutan dan berkelanjutan dengan prinsip aktif anestesi:
Pada tahun 1925 Niescher mensintesis nupercaine.
Pada tahun 1928 Von Eisleb tetracaine (pantocaine) dan
Pada tahun 1946 Lofgren dan Lundquist mensintesis lognicaine (xylocaine atau lidocaine).
Kemudian pada tahun 1954 Af Ekenstam dan Egner memperoleh sintesis mepivacaine (scandicaine).
Kemudian pada tahun 1960 dan 1964 mereka diperkenalkan
Akhirnya, di tahun-tahun berikutnya, anestesi baru telah dimasukkan ke dalam pengobatan.
Anestesi lokal adalah obat yang, bila diterapkan pada area tubuh tertentu, menghasilkan hilangnya sensitivitas sementara dan reversibel (panas, nyeri dan taktil), tanpa menghambat kesadaran pasien. Durasi efek obat tergantung pada dosis yang digunakan, struktur kimianya, formulasi dan bentuk farmasi obat tersebut.
Secara umum, obat anestesi lokal merespons struktur kimia yang berbeda, tetapi semuanya memiliki efek yang sama atau intensitas efek anestesi yang berbeda. Namun, upaya dapat dilakukan untuk mengelompokkannya menjadi ester asam benzoat, ester asam aminobenzoat, Amida, dll.
1 . Struktur kimia anestesi lokal
Anestesi lokal didominasi oleh basa lemah dan dibentuk oleh gugus arena, ester atau amida, yang memberikan sifat lipofilik pada molekul (yang terutama menentukan potensi obat), gugus amino tersier alifatik (alkil atau alisiklik), yang memberikan sifat hidrofilik pada molekul, dan rantai perantara alkil yang menghubungkan bagian-bagian dari arena dengan amina dan bertanggung jawab atas tingkat toksisitas dari obat.
Dengan demikian, anestesi lokal utama yang digunakan dalam berbagai disiplin medis dapat ditemukan dalam kelompok berikut:
ke)
Ester amino dari asam benzoat :
B)
Ester asam m-aminobenzoat :
C)
Ester asam p-aminobenzoat :
D) Amida:
Dan)
Keton :
F)
kelompok lain
2 . Sintesis anestesi lokal yang berasal dari ester amino asam benzoat
Obat yang paling representatif dari kelompok ini adalah kokain, hexylcaine, piperocaine, ethyl aminobenzoate, meprilcaine, amylocaine, cyclomethicaine dan propanocaine. Nama-nama ini menanggapi
Selanjutnya akan dipaparkan beberapa sintesa secara mendetail, sebagai contoh penerapan metodologi sintesa yang dikenal dengan metode disconnection atau synthon. Tujuan yang dicari adalah untuk menyelidiki studi tentang sintesis kimia obat ini. ada risalah khusus tentang farmakokinetik dan farmakodinamik molekul-molekul ini.
MOb 01: Hexylcaine hydrochloride, juga disebut cyclaine (Merck) atau osmocaine, adalah anestesi lokal kerja singkat. Ajukan desain sintesis, dari bahan yang sederhana dan terjangkau, untuk obat ini. |
Analisis retrosintetik : Kehadiran amina sekunder dalam struktur
Sintesis hexylcaine : Aminoalcohol yang dibutuhkan sebagai perantara disiapkan oleh pembukaan epoksida yang sesuai dengan amina primer (nukleofilik) yang sesuai.
MOb 02. Piperocaine adalah obat bius lokal yang digunakan sebagai garam hidrokloridanya. Usulkan rencana sintesis untuk obat ini. |
Analisis retrosintetik : Struktur dari
Sintesis dari
MOb 03: Meprilcaine, juga dikenal sebagai epirocaine , adalah anestesi lokal dengan durasi sedang. Ajukan desain sintesis untuk molekul ini dari bahan yang sederhana dan terjangkau. |
Analisis retrosintetik : Struktur dari
Pemisahan kedua molekul prekursor kemudian dilanjutkan, ikatan CN dari amida terputus dan operasi ini dilanjutkan hingga mencapai etil asetat dan toluena sebagai bahan awal.
Sintesis dari
MOb 04: Amylocaine adalah anestesi lokal sintetik pertama yang dipatenkan oleh Ernest Fourneau Stovaine (Prancis) di Institut Pasteur pada tahun 1903. Usulkan desain sintesis untuk molekul ini, dari bahan yang sederhana dan terjangkau |
Analisis retrosintetik : Proses pemutusan dimulai dengan ikatan asil-oksigen, pemutusan ikatan NC berikutnya dari alkohol amino, menemukan struktur epoksida tersubstitusi dan dimetilamina sebagai molekul prekursor. Epoksida dapat dibentuk dari keton dengan belerang ilida.
Sintesis amilokain : Molekul prekursor 2-butanon yang diperlukan dapat dibuat dari asam asetat dan reagen Gillman yang sesuai. Yang mengarah pada pembuatan epoksida dari keton yang sama, menggunakan masing-masing sulfur ilida, untuk memasukkan gugus tersebut metilen (–CH 2 -).
MOb 05 : Cyclomethicaine adalah anestesi lokal penting lainnya. Usulkan rencana sintesis obat ini, mulai dari bahan yang sederhana dan terjangkau. |
Analisis retrosintetik : Pemisahan dimulai dengan ikatan asil-oksigen gugus ester kemudian dilanjutkan dengan pemutusan dua molekul prekursor yang dihasilkan, hingga sampai pada benzena, toluena, keton dan asam asetat sebagai bahan awal.
Sintesis siklometain :
MOb 06 : Kokain adalah anestesi lokal pertama yang berasal dari alam, diperoleh dari daun koka, dan sayangnya telah digunakan secara tidak hati-hati karena efek halusinogennya. Meskipun demikian, beberapa turunan kokain telah diperoleh, semuanya digunakan sebagai anestesi lokal, seperti ecgonine, |
… | ||
Dengan tujuan medis dan terapeutik, kokain telah disintesis di laboratorium kimia. Jelaskan kemungkinan rute sintesis kimia untuk kokain dari bahan sederhana.
Analisis retrosintetik : Pemisahan diawali oleh ikatan oksigen asil dari ester yang secara langsung melekat pada senyawa bisiklik, suatu aspek yang sangat menyederhanakan struktur dan membentuk molekul prekursor, lebih mudah ditangani dalam pemutusannya. Kemudian egnonin terbentuk, yang sama yang dipisahkan oleh kondensasi retro Claisen, untuk melanjutkan dengan retro Knoevenagel. Pemisahan selanjutnya berasal dari molekul prekursor yang mencapai asetilena dan formaldehida sebagai bahan awal.
Sintesis dari