Синтез местных анестетиков на основе бензойной кислоты
Свойства алкалоидов, выделенных из листьев растения коки, были впервые открыты Гедише в 1855 году, очистка и выделение активного начала, называемого кокаином, Альбертом Ниманом в 1860 году, практически положили начало истории местных анестетиков. Впоследствии Эйнхорн в 1904 году ввел новокаин (новокаин) в качестве местного анестетика в медицину. |
С тех пор человечество стало свидетелем непрерывного и устойчивого развития синтеза новых молекул с анестезирующими активными ингредиентами:
В 1925 году Нишер синтезировал нуперкаин.
В 1928 году фон Эйслеб тетракаин (пантокаин) и
В 1946 году Лофгрен и Лундквист синтезировали логникаин (ксилокаин или лидокаин).
Затем в 1954 году Аф Экенштам и Эгнер получили синтез мепивакаина (скандикаина).
Позже, в 1960 и 1964 годах, они были введены в
Наконец, в последующие годы в медицину стали внедрять новые анестетики.
Местные анестетики – это препараты, которые при нанесении на определенный участок тела вызывают временную и обратимую потерю чувствительности (тепловой, болевой и тактильной), без угнетения сознания больного. Длительность действия препарата зависит от применяемой дозы, его химической структуры, лекарственной формы и лекарственной формы препарата.
В целом местные анестетики реагируют на различную химическую структуру, но все они имеют схожие эффекты или разную интенсивность анестезирующего действия. Однако можно попытаться сгруппировать их в эфиры бензойной кислоты, эфиры аминобензойной кислоты, амиды и т. д.
1 . Химическая структура местных анестетиков
Местные анестетики являются преимущественно слабыми основаниями и образованы ареновой группой, сложного эфира или амида, придающего молекуле липофильные свойства (которые в основном определяют активность препарата), алифатическую третичную аминогруппу (алкильную или алициклическую), придающую молекуле ее гидрофильный характер, и алкильную промежуточную цепь, соединяющую части арен с амином и отвечает за уровень токсичности препарата.
Таким образом, основные местные анестетики, используемые в различных медицинских дисциплинах, можно найти в следующих группах:
к)
Аминоэфиры бензойной кислоты :
б)
Эфиры м-аминобензойной кислоты :
в)
Эфиры п-аминобензойной кислоты :
г) Амиды:
и)
Кетоны :
Ф)
другие группы
2 . Синтез местных анестетиков на основе аминоэфиров бензойной кислоты
Наиболее представительными препаратами этой группы являются кокаин, гексилкаин, пиперокаин, этиламинобензоат, меприлкаин, амилокаин, циклометикаин и пропанокаин. Эти имена отвечают
Далее будет подробно представлен синтез нескольких из них, как пример применения методики синтеза, известной как метод разъединения или синтона Порядок экспозиции не имеет отношения к большей или меньшей их значимости, так как искомая цель состоит в том, чтобы углубиться в изучение химического синтеза этих препаратов. существовать специализированные трактаты по фармакокинетике и фармакодинамике этих молекул.
MOb 01: гексилкаина гидрохлорид, также называемый циклаином (Merck) или осмокаином, представляет собой местный анестетик короткого действия. Предложите схему синтеза этого препарата из простых и доступных материалов. |
Ретросинтетический анализ : наличие вторичного амина в структуре
Синтез гексилкаина : Аминоспирт, необходимый в качестве промежуточного продукта, получают вскрытие соответствующего эпоксида соответствующим первичным (нуклеофильным) амином.
MOb 02. Пиперокаин — местноанестезирующий препарат, используемый в виде его гидрохлоридной соли. Предложите план синтеза этого препарата. |
Ретросинтетический анализ : Структура
Синтез
MOb 03: Меприлкаин, также известный как эпирокаин , является местным анестетиком умеренного действия. Предложите схему синтеза этой молекулы из простых и доступных материалов. |
Ретросинтетический анализ : Структура
Затем продолжают разъединение двух молекул-предшественников, разъединяют CN-связь амида и эту операцию продолжают до получения этилацетата и толуола в качестве исходных материалов.
Синтез
MOb 04: Амилокаин был первым синтетическим местным анестетиком, запатентованным Эрнестом Фурно Стовеном (Франция) в Институте Пастера в 1903 году. Предложите схему синтеза этой молекулы из простых и доступных материалов. |
Ретросинтетический анализ : процесс разъединения начинается с связи ацил-кислород, последующее разъединение связи NC аминоспирта обнаруживает структуру замещенного эпоксида и диметиламина в качестве молекул-предшественников. Эпоксид может быть образован из кетона с илидом серы.
Синтез амилокаина : Требуемая молекула предшественника 2-бутанона может быть получена из уксусной кислоты и соответствующего реагента Гиллмана. Что приводит к получению эпоксида из того же кетона с использованием соответствующего илида серы для введения группы метилен (–CH 2 -).
MOb 05 : Циклометикаин является еще одним важным местным анестетиком. Предложите план синтеза этого препарата, исходя из простых и доступных материалов. |
Ретросинтетический анализ : разъединение начинается с ацил-кислородной связи сложноэфирной группы, а затем продолжается с разъединением двух образовавшихся молекул-предшественников до получения бензола, толуола, кетона и уксусной кислоты в качестве исходных материалов.
Синтез циклометикаина :
MOb 06 : Кокаин является первым местным анестетиком природного происхождения, полученным из листьев коки, и, к сожалению, он использовался в основном недобросовестно из-за его галлюциногенных эффектов. Несмотря на это, было получено несколько производных кокаина, все они использовались в качестве местных анестетиков, таких как экгонин, |
… | ||
В основном в медицинских и терапевтических целях кокаин был синтезирован в химических лабораториях. Опишите возможный путь химического синтеза кокаина из простых материалов.
Ретросинтетический анализ : разъединение инициируется ацил-кислородной связью сложного эфира, непосредственно присоединенного к бициклическому соединению, что значительно упрощает структуру и образует молекулы-предшественники, с которыми гораздо легче иметь дело при их разъединении. Затем образуется эгнонин , тот самый, который разъединяется при ретроконденсации Клайзена, чтобы продолжить ретроконденсацию Кнёвенагеля. Последующие разъединения порождают молекулы-предшественники, которые доходят до ацетилена и формальдегида в качестве исходных материалов.
Синтез