Síntese de anestésicos locais derivados do ácido benzóico

Desde então, a humanidade tem assistido a um desenvolvimento contínuo e sustentado da síntese de novas moléculas com princípios ativos anestésicos:

      Em 1925, Niescher sintetizou a nupercaína.

      Em 1928 Von Eisleb tetracaína (pantocaína) e

      Em 1946, Lofgren e Lundquist sintetizaram a lognicaína (xilocaína ou lidocaína).

      Então, em 1954, Af Ekenstam e Egner obtiveram a síntese da mepivacaína (escandicaína).

      Mais tarde, em 1960 e 1964, eles foram introduzidos em Medicina Clínica prilocaína (citaneste) e marcaína (carbosterina).

      Finalmente, nos anos seguintes, novos anestésicos foram incorporados à medicina.

Os anestésicos locais são drogas que, quando aplicadas em uma área específica do corpo, produzem uma perda temporária e reversível da sensibilidade (térmica, dolorosa e tátil), sem inibição da consciência do paciente.   A duração do efeito do medicamento depende da dose utilizada, da sua estrutura química, da formulação e da forma farmacêutica do medicamento.

Em geral, os anestésicos locais respondem a diferentes estruturas químicas, mas todos têm efeitos semelhantes ou diferentes intensidades do efeito anestésico. No entanto, pode-se tentar agrupá-los em ésteres de ácido benzóico, ésteres de ácido aminobenzóico, amidas, etc.

1 . Estrutura química dos anestésicos locais

Os anestésicos locais são bases predominantemente fracas e são formados por um grupo areno,   éster ou amida, que confere à molécula propriedades lipofílicas (que determinam principalmente a potência do fármaco), um grupo amino terciário alifático (alquil ou alicíclico), que confere à molécula seu caráter hidrofílico, e uma cadeia intermediária de alquil que une as partes do o arene com a amina e é responsável pelo nível de toxicidade   da droga.

Assim, os principais anestésicos locais utilizados nas diferentes disciplinas médicas podem ser encontrados nos seguintes grupos:

para)       Aminoésteres do ácido benzóico :

b)       Ésteres de ácido m-aminobenzóico :

c)       Ésteres do ácido p-aminobenzóico :

d)       Amidas:

e)       Cetonas :

F)         outros grupos  

2 . Síntese de anestésicos locais derivados de amino ésteres de ácido benzóico

As drogas mais representativas desse grupo são a cocaína, hexilcaína, piperocaína, aminobenzoato de etila, meprilcaína, amilocaína, ciclometicaína e propanocaína. Esses nomes respondem a A denominação Comum International (DCI), e não correspondem necessariamente aos respectivos nomes comerciais. Vale ressaltar que, em geral, os anestésicos locais em suas diferentes formas farmacêuticas são encontrados como o sal cloridrato correspondente, detalhe que deve ser entendido ao se mencionar a estrutura química dos fármacos que serão sintetizados como   exemplo.

A seguir, será apresentada detalhadamente a síntese de vários deles, como exemplo de aplicação da metodologia de síntese, conhecida como método da desconexão ou do sínton . O objetivo buscado é aprofundar o estudo da síntese química dessas drogas. existir   tratados especializados sobre a farmacocinética e farmacodinâmica dessas moléculas.

Análise retrossintética : A presença da amina secundária na estrutura de a máfia , inviabiliza a possibilidade de iniciar o processo de desconexão pela ligação acil-oxigênio, que é a mais comum nos ésteres, pois na reação correspondente estaria em competição a formação do éster e/ou da amida. a ligação alquil-oxigênio, que origina um nucleófilo carboxilato e um derivado halogenado como equivalentes sintéticos a serem utilizados e cuja síntese não requer reações químicas extraordinárias.

Síntese de hexilcaína : O aminoálcool necessário como intermediário é preparado pelo   abertura do epóxido apropriado com a amina primária (nucleofílica) correspondente.

Análise retrossintética : A estrutura de a máfia 02, permite iniciar a desconexão pela ligação oxigênio acil do éster. O que dá origem a um cloreto de acila e um aminoálcool como equivalentes sintéticos. Esta reação apresenta um rendimento superior ao de ácido carboxílico e álcool (síntese de Fischer), que é uma reação de equilíbrio. Por outro lado, o comprimento do grupo alquil no aminoálcool leva a obtê-lo a partir da redução de outro grupo éster e preparar esta última molécula pela reação de Michael entre um composto carbonílico α, β-insaturado e o nucleófilo α . - metilpiperidina.

Síntese de piperocaína :

Análise retrossintética : A estrutura de a máfia 03, requer uma funcionalização prévia, para proceder ao desligamento da ligação alquil-oxigênio, pelos motivos explicados na síntese de a máfia 01.

A desconexão das duas moléculas precursoras é então continuada, a ligação CN da amida é desconectada e esta operação é continuada até atingir o acetato de etila e o tolueno como materiais de partida.

Síntese de Meprilcaína : A preparação do nitrotercbutílico deve ser realizada por reações de condensação do tipo aldólico, para evitar a competição de reações de eliminação nas reações de substituição, por exemplo, se se deseja usar um haleto ou álcool tertbutílico como intermediário.

Análise retrossintética : O processo de desconexão começa pela ligação acil-oxigênio, a posterior desconexão da ligação NC do aminoálcool, descobre a estrutura de um epóxido substituído e dimetilamina como moléculas precursoras. O epóxido pode ser formado a partir de uma cetona com ileto de enxofre.

Síntese da amilocaína : A molécula precursora de 2-butanona necessária pode ser preparada a partir do ácido acético e do correspondente reagente de Gillman. O que leva a preparar o epóxido da mesma cetona, usando o respectivo ileto de enxofre, para introduzir o grupo   metileno (–CH ₂ -).

Análise retrossintética : A desconexão começa pela ligação acil-oxigênio do grupo éster e depois continua com as desconexões das duas moléculas precursoras geradas, até chegar ao benzeno, tolueno, cetona e ácido acético como materiais de partida.

Síntese da ciclometicaína :

Com fins essencialmente médicos e terapêuticos, a cocaína tem sido sintetizada em laboratórios de química. Descreva uma possível rota de síntese química para a cocaína a partir de materiais simples.

Análise retrossintética : A desconexão é iniciada pela ligação acil oxigênio do éster diretamente ligada ao composto bicíclico, aspecto que simplifica muito a estrutura e forma moléculas precursoras, muito mais fáceis de lidar em suas desconexões. Então forma-se a egnonin , a mesma que é desconectada por uma retrocondensação de Claisen, para continuar com uma retro de Knoevenagel. As desconexões subsequentes originam moléculas precursoras que vão até o acetileno e o formaldeído como materiais de partida.

Síntese de cocaína :