No desenho da síntese de uma molécula com vários grupos funcionais, é muito comum que um reagente que produz uma transformação em um grupo funcional também afete outro grupo presente em outra parte da molécula. Nos casos em que a quimiosseletividade adequada não pode ser alcançada no grupo funcional a ser transformado, o grupo que deve permanecer inalterado éprotegido, convertendo-o temporariamente em funcionalidade inerte às condições de reação.
A operação de proteção requer o seguinte procedimento:
· Proteja o(s) grupo(s) funcional(is) mais reativo(s) seletivamente e sob condições brandas.
· Realize a reação no grupo funcional necessário sem afetar o grupo protegido
· Grupo funcional desprotegido, sujeito a proteção
O ação de proteção deve satisfazer os seguintes requisitos básicos:
· A reação deve funcionar bem e ser quimiosseletiva.
· O novo grupo funcional deve ser estável nas condições de reação do grupo que irá reagir.
· A funcionalidade introduzida não deve adicionar centros quirais à molécula que podem gerar diasterómeros
· O grupo funcional original deve poder ser regenerado com bom rendimento e sem afetar o resto da molécula.
O uso de protetores deve ser reduzido ao mínimo essencial e sua escolha deve ser feita de forma que não precisem ser substituídos ao longo da síntese, pois as etapas de introdução e remoção (desproteção) agregam custo e trabalho à síntese e diminuem o rendimento. Exemplo.
O grupo cetônico da molécula foi protegido transformando-o em um cetal cíclico, com um etanodiol em meio levemente ácido, posteriormente esta molécula foi reagida com dois moles de brometo de fenilmagnésio, que atua no grupo éster, para transformá-lo em um álcool terciário, com dois substituintes metil contribuídos pelo Grignard. Finalmente, o cetal cíclico é hidrolisado para regenerar a cetona.
Na prática, não existe um grupo de proteção perfeito para cada funcionalidade, mas pode-se afirmar que existe uma grande bateria de protetores possíveis, cada um dos quais atende às condições acima em determinadas circunstâncias. Uma pequena lista de proteção dos grupos mais comuns está incluída nas seguintes seções:
PROTEÇÃO CONTRA ALDEÍDOS E CETONAS
Uma forma de proteger cetonas e aldeídos é a sua conversão em acetais. Os acetais podem ser desprotegidos em condições brandas por reações de hidrólise ácida.
Na redução de um cetoéster a cetoálcool. A proteção da cetona na forma de um acetal é muito conveniente porque o acetal resiste às condições redutoras sob as quais será usado na conversão do grupo éster em um grupo hidroxila.
O esquema a seguir mostra a sequência de síntese completa que permite alcançar a redução do éster sem afetar a cetona:
Na primeira etapa, a cetona é convertida em um acetal cíclico por reação com etileno glicol na presença de um catalisador ácido. Na segunda etapa, o éster é reduzido com LiAlH 4 . Este reagente não ataca o acetal. Por fim, na terceira etapa, o álcool-acetal é tratado em meio aquoso ácido. Nessas condições, o acetal é hidrolisado, regenerando o grupo cetônico carbonila. Cada uma das três etapas é quimiosseletiva, pois em cada uma delas é alcançada a reação preferida de um grupo funcional. na presença de outro.
PROTEÇÃO CONTRA ÁCIDOS CARBOXÍLICOS
a) ésteres etílicos e metílicos.A forma mais comum de proteção para os ácidos carboxílicos é a sua conversão em ésteres.
Os ésteres mais utilizados são os de etila e metila que podem ser facilmente obtidos por meio da reação de esterificação de Fischer.A desproteção é realizada por hidrólise ácida ou básica (saponificação) do grupo éster.
b) Ésteres benzílicosA desproteção de ésteres etílicos ou metílicos pode ser problemática em sistemas polifuncionais devido à alta acidez ou basicidade que deve ser empregada no processo de hidrólise. Por esta razão, são utilizados outros tipos de ésteres que permitem que a etapa de desproteção seja realizada em condições neutras ou de baixa acidez.
Os ésteres benzílicos podem ser desprotegidos por hidrogenólise (quebra da clivagem por H 2 ) da ligação CO, à temperatura ambiente e em condições neutras.
c) ésteres t-butílicos.Os ésteres t-butílicos podem ser prontamente hidrolisados aos ácidos carboxílicos correspondentes, sob condições levemente ácidas e temperatura ambiente, devido à fácil formação do carbocátion t-butílico.
PROTEÇÃO DE ÁLCOOL
para) Como acetais.DHP (dihidropirano) é usado para a conversão de álcoois em acetais mistos. À medida que o álcool é convertido em acetal, a desproteção é efetuada por hidrólise ácida.
b) Como éteres benzílicos.Como os éteres são um dos grupos funcionais menos reativos, não é surpreendente que muitos deles sejam usados como grupos protetores. No entanto, a inércia química dos éteres é uma desvantagem ao usá-los como grupos protetores porque a etapa de desproteção requer, em muitos casos, o uso de condições de reação muito drásticas.
É por isso que, na prática, o número de tipos de éter usados como protetores do álcool é consideravelmente reduzido. Um dos éteres mais utilizados no processo de proteção de álcool é o éter benzílico (ROBn). A etapa de proteção é alcançada pela ionização prévia do álcool, por exemplo com NaH, seguida do ataque SN2 do alcóxido gerado ao brometo ou cloreto de benzila.
Os éteres benzílicos são muito populares entre os químicos orgânicos sintéticos porque combinam grande facilidade de introdução, grande inércia química e grande quimiosseletividade na etapa de desproteção. A desproteção é realizada em condições neutras e à temperatura ambiente, por meio de uma reação de hidrogenólise.
b) Como éteres tritílicos.Os éteres tritílicos, ou éteres trifenilmetano, são usados para a proteção quimiosseletiva de hidroxilas primárias. Os grupos hidroxila secundários e terciários, sendo mais impedidos estericamente do que os primários, não formam éteres tritílicos porque o cloreto de trifenilmetilo (cloreto de tritila) é um reagente muito volumoso.
Os éteres trifenilmetano (éteres tritílicos) são obtidos pela reação de álcoois primários com cloreto de tritila na presença de uma base nitrogenada terciária não nucleofílica, como a piridina. A missão da base é neutralizar o HCl gerado na reação. A desproteção deste tipo de éteres é conseguida por hidrólise ácida suave. Os produtos são dois álcoois
c) como éteres sililicos.Os éteres sililicos são obtidos pela reação de álcoois com cloretos sililicos. Tal como cloreto de trietilsililo (Et 3 SiCl), cloreto de t-butildimetilsililo (t-BuMe 2 SiCl) ou cloreto de t-butildifenilsililo (t-BuPh 2 SiCl).
A síntese desses éteres é realizada na presença de uma base não nucleofílica para neutralizar o HCl que gera a reação
Os éteres sililicos podem ser altamente desprotegidos quimioseletivamente pela reação com sais contendo o ânion fluoreto. Essa desproteção é baseada na força da ligação Si-F, uma das ligações covalentes mais fortes que existe, que impulsiona a reação para a formação do fluorosilano correspondente.
O outro produto desta reação é um sal do ânion alcóxido (RO - M + ). Para obter o álcool, realiza-se uma etapa de hidrólise para provocar a protonação do ânion alcóxido.
O tamanho dos três reagentes de sililação aumenta na seguinte ordem:
Et3SiCl<t-Bu(CH 3 ) 2 SuCl <t-Bu( Ph2 )SiCl
Aumentao tamanho do reagente de sililação
d) proteção como ésteres.Os álcoois também podem ser protegidos convertendo-os em ésteres.
Um dos ésteres mais comuns na estratégia de proteção-desproteção do álcool é o éster de ácido acético (acetatos).
PROTEÇÃO DE AMINAS
O par eletrônico livre localizado no átomo de nitrogênio das aminas é responsável por sua nucleofilicidade e basicidade. A maneira óbvia de ocultar as propriedades básicas e nucleofílicas das aminas é sua conversão em compostos nos quais o par de elétrons do nitrogênio é conjugado a um grupo retirador de elétrons.
A conversão de aminas em amidas pode ser uma boa solução para proteção de grupos amino, pois a deslocalização da densidade eletrônica associada ao átomo de nitrogênio diminui a basicidade e a nucleofilicidade desse par eletrônico.
Essa proteção tem uma desvantagem: a etapa de desproteção. As amidas são pouco reativas e a hidrólise do grupo amida deve ser realizada em condições de alta basicidade (ou acidez) e temperatura que podem afetar outros grupos funcionais presentes na estrutura. Portanto, as aminas são geralmente protegidas na forma de uretanos e não de amidas.
Nos uretanos, a densidade eletrônica do átomo de nitrogênio também é diminuída pela conjugação com um grupo carbonila. A vantagem desses protetores é que eles podem ser removidos em condições brandas e altamente quimiosseletivas. Um dos reagentes utilizados na proteção de aminas na forma de uretanos é o cloreto de t-butiloxicarbonila. Os uretanos obtidos com este reagente são abreviados como RNHBoc
A reação do RNHBoc com ácidos aquosos, em condições amenas de acidez e temperatura, gera um ácido carbâmico que é instável e descarboxila in situ. originando a amina livre. Outro tipo de uretanos utilizados na proteção de aminas são os obtidos na reação com cloreto de benziloxicarbonila.
As aminas (RNH 2 ) protegidas como benziloxicarbonil uretanos são abreviadas como RNHCBz
Esses uretanos são desprotegidos em condições neutras por uma reação de hidrogenólise.
