Beim Synthesedesign eines Moleküls mit mehreren funktionellen Gruppen kommt es sehr häufig vor, dass ein Reagenz, das eine Umwandlung an einer funktionellen Gruppe hervorruft, auch eine andere Gruppe beeinflusst, die in einem anderen Teil des Moleküls vorhanden ist. In Fällen, in denen eine ausreichende Chemoselektivität an der umzuwandelnden funktionellen Gruppe nicht erreicht werden kann, wird die Gruppe, die unverändert bleiben muss,geschützt, indem sie vorübergehend in eine gegenüber den Reaktionsbedingungen inerte Funktionalität umgewandelt wird.
Der Schutzvorgang erfordert das folgende Verfahren:
· Schützen Sie die reaktivsten funktionellen Gruppen selektiv und unter milden Bedingungen.
· Führen Sie die Reaktion an der erforderlichen funktionellen Gruppe durch, ohne die geschützte Gruppe zu beeinträchtigen
· Ungeschützte funktionelle Gruppe, geschützt
Der Schutzmaßnahmen müssen folgende Grundanforderungen erfüllen:
· Die Reaktion muss gut ablaufen und chemoselektiv sein.
· Die neue funktionelle Gruppe muss unter den Reaktionsbedingungen der reagierenden Gruppe stabil sein.
· Die eingeführte Funktionalität darf dem Molekül keine Chiralitätszentren hinzufügen, die Diastereomere erzeugen können
· Die ursprüngliche funktionelle Gruppe muss mit guter Ausbeute und ohne Beeinträchtigung des Rests des Moleküls regeneriert werden können.
Die Verwendung von Protektoren sollte auf das wesentliche Minimum reduziert werden und ihre Auswahl sollte so sein, dass sie während der gesamten Synthese nicht ersetzt werden müssen, da die Einführungs- und Entfernungsschritte (Entschützung) der Synthese Kosten und Arbeit hinzufügen und die Ausbeute verringern. Beispiel.
Die Ketongruppe des Moleküls wurde durch Umwandlung in ein zyklisches Ketal mit einem Ethandiol in einem leicht sauren Medium geschützt, anschließend wurde dieses Molekül mit zwei Mol Phenylmagnesiumbromid umgesetzt, das auf die Estergruppe einwirkt, um sie umzuwandeln in einen tertiären Alkohol mit zwei Methylsubstituenten, die vom Grignard beigetragen werden. Schließlich wird das zyklische Ketal hydrolysiert, um das Keton zu regenerieren.
In der Praxis gibt es keine perfekte Schutzgruppe für jede Funktionalität, stattdessen lässt sich festhalten, dass es eine große Batterie an möglichen Schutzvorrichtungen gibt, die unter Umständen die oben genannten Bedingungen erfüllen. Eine kurze Liste des Schutzes der häufigsten Gruppen ist in den folgenden Abschnitten enthalten:
SCHUTZ VOR ALDEHYDEN UND KETONEN
Eine Möglichkeit, Ketone und Aldehyde zu schützen, ist ihre Umwandlung in Acetale. Acetale können unter milden Bedingungen durch Säurehydrolysereaktionen entschützt werden.
Bei der Reduktion eines Ketoesters zu Ketoalkohol. Der Schutz des Ketons in Form eines Acetals ist sehr bequem, da das Acetal den reduzierenden Bedingungen widersteht, unter denen es bei der Umwandlung der Estergruppe in eine Hydroxylgruppe verwendet wird.
Das folgende Schema zeigt die vollständige Synthesesequenz, die es ermöglicht, die Reduktion des Esters zu erreichen, ohne das Keton zu beeinträchtigen:
In der ersten Stufe wird das Keton durch Reaktion mit Ethylenglykol in Gegenwart eines sauren Katalysators in ein cyclisches Acetal umgewandelt. In der zweiten Stufe wird der Ester mit LiAlH 4 reduziert. Dieses Reagenz greift das Acetal nicht an. Schließlich wird in der dritten Stufe das Alkoholacetal in einem wässrigen sauren Medium behandelt. Unter diesen Bedingungen wird das Acetal hydrolysiert, wodurch die ketonische Carbonylgruppe regeneriert wird. Jede der drei Stufen ist chemoselektiv, da in jeder von ihnen die bevorzugte Reaktion einer funktionellen Gruppe erreicht wird. in Gegenwart eines anderen.
SCHUTZ VOR CARBOXYLSÄUREN
a) Ethyl- und Methylester.Die häufigste Schutzform für Carbonsäuren ist ihre Umwandlung in Ester.
Die am häufigsten verwendeten Ester sind die von Ethyl und Methyl, die leicht mittels der Fischer-Veresterungsreaktion erhalten werden können.Die Entschützung erfolgt durch saure oder basische Hydrolyse (Verseifung) der Estergruppe.
b) BenzylesterDie Entschützung von Ethyl- oder Methylestern kann in polyfunktionellen Systemen aufgrund der hohen Acidität oder Basizität, die im Hydrolyseverfahren eingesetzt werden muss, problematisch sein. Aus diesem Grund werden andere Arten von Estern verwendet, die es ermöglichen, den Entschützungsschritt unter neutralen oder schwach sauren Bedingungen durchzuführen.
Benzylester können durch Hydrogenolyse (unterbrochene Spaltung durch H 2 ) der CO-Bindung bei Raumtemperatur und neutralen Bedingungen entschützt werden.
c) t-Butylester.t-Butylester können aufgrund der leichten Bildung des t-Butylcarbokations unter leicht sauren Bedingungen und Raumtemperatur leicht zu den entsprechenden Carbonsäuren hydrolysiert werden.
ALKOHOLSCHUTZ
Zu) Wie Acetale.DHP (Dihydropyran) wird zur Umwandlung von Alkoholen in gemischte Acetale verwendet. Wenn der Alkohol in ein Acetal umgewandelt wird, erfolgt die Entschützung durch Säurehydrolyse.
b) Als Benzylether.Da Ether eine der am wenigsten reaktiven funktionellen Gruppen sind, ist es nicht überraschend, dass viele von ihnen als Schutzgruppen verwendet werden. Die chemische Trägheit von Ethern ist jedoch ein Nachteil, wenn sie als Schutzgruppen verwendet werden, da der Entschützungsschritt in vielen Fällen die Anwendung sehr drastischer Reaktionsbedingungen erfordert.
Daher wird in der Praxis die Zahl der als Alkoholschutzmittel eingesetzten Etherarten erheblich reduziert. Einer der am häufigsten verwendeten Ether im Alkoholschutzverfahren ist Benzylether (ROBn). Die Schutzstufe wird durch vorherige Ionisierung des Alkohols, beispielsweise mit NaH, gefolgt von einem SN2-Angriff des erzeugten Alkoholats auf Benzylbromid oder -chlorid erreicht.
Benzylether sind unter synthetischen organischen Chemikern sehr beliebt, weil sie eine einfache Einführung, eine große chemische Trägheit und eine große Chemoselektivität im Entschützungsschritt vereinen. Die Entschützung wird unter neutralen Bedingungen und bei Raumtemperatur mittels einer Hydrogenolysereaktion durchgeführt.
B) B. Tritylether.Tritylether oder Triphenylmethanether werden zum chemoselektiven Schutz von primären Hydroxylgruppen verwendet. Die sekundären und tertiären Hydroxylgruppen, die sterisch stärker gehindert sind als die primären, bilden keine Tritylether, da Triphenylmethylchlorid (Tritylchlorid) ein sehr voluminöses Reagens ist.
Triphenylmethanether (Tritylether) werden durch Umsetzen von primären Alkoholen mit Tritylchlorid in Gegenwart einer nichtnukleophilen tertiären stickstoffhaltigen Base, wie Pyridin, erhalten. Die Aufgabe der Base besteht darin, das bei der Reaktion entstehende HCl zu neutralisieren. Die Entschützung dieser Art von Ethern wird durch milde Säurehydrolyse erreicht. Die Produkte sind zwei Alkohole
C) als Silylether.Silylether werden durch Umsetzung von Alkoholen mit Silylchloriden erhalten. Wie Triethylsilylchlorid (Et 3 SiCl), t-Butyldimethylsilylchlorid (t-BuMe 2 SiCl) oder t-Butyldiphenylsilylchlorid (t-BuPh 2 SiCl).
Die Synthese dieser Ether wird in Gegenwart einer nicht-nukleophilen Base durchgeführt, um das HCl zu neutralisieren, das die Reaktion erzeugt
Silylether können durch Reaktion mit Salzen, die das Fluoridanion enthalten, hoch chemoselektiv entschützt werden. Diese Entschützung basiert auf der Stärke der Si-F-Bindung, einer der stärksten existierenden kovalenten Bindungen, die die Reaktion zur Bildung des entsprechenden Fluorsilans vorantreibt.
Das andere Produkt dieser Reaktion ist ein Salz des Alkoxidanions (RO – M + ). Um den Alkohol zu erhalten, wird eine Hydrolysestufe durchgeführt, um die Protonierung des Alkoxidanions zu bewirken.
Die Größe der drei Silylierungsreagenzien nimmt in der folgenden Reihenfolge zu:
Et3SiCl<t-Bu(CH 3 ) 2 SuCl <t-Bu( Ph2 )SiCl
Erhöhtdie Größe des Silylierungsreagenzes
d) Schutz als Ester.Alkohole können auch geschützt werden, indem sie in Ester umgewandelt werden.
Einer der häufigsten Ester in der Alkoholschutz-Entschützungsstrategie ist der Ester der Essigsäure (Acetate).
AMINENSCHUTZ
Das freie Elektronenpaar am Stickstoffatom der Amine ist für deren Nucleophilie und Basizität verantwortlich. Der offensichtliche Weg, die basischen und nucleophilen Eigenschaften von Aminen zu verbergen, ist ihre Umwandlung in Verbindungen, in denen das Elektronenpaar des Stickstoffs mit einer elektronenziehenden Gruppe konjugiert ist.
Die Umwandlung von Aminen zu Amiden kann sein eine gute Lösung für den Schutz von Aminogruppen, da die mit dem Stickstoffatom verbundene Delokalisierung der Elektronendichte die Basizität und Nucleophilie dieses Elektronenpaars verringert.
Dieser Schutz hat einen Nachteil: den Entschützungsschritt. Amide sind nicht sehr reaktiv und die Hydrolyse der Amidgruppe muss unter Bedingungen hoher Basizität (oder Acidität) und Temperatur durchgeführt werden, die andere in der Struktur vorhandene funktionelle Gruppen beeinflussen können. Daher werden Amine üblicherweise in Form von Urethanen und nicht von Amiden geschützt.
In Urethanen wird die Elektronendichte des Stickstoffatoms auch durch Konjugation mit einer Carbonylgruppe verringert. Der Vorteil dieser Schutzmittel besteht darin, dass sie unter milden und hoch chemoselektiven Bedingungen entfernt werden können. Eines der beim Schutz von Aminen in Form von Urethanen verwendeten Reagenzien ist t-Butyloxycarbonylchlorid. Mit diesem Reagenz erhaltene Urethane werden als RNHBoc abgekürzt
Die Reaktion des RNHBoc mit wässrigen Säuren unter milden Säure- und Temperaturbedingungen erzeugt eine Carbaminsäure, die instabil ist und in situ decarboxyliert. wodurch das freie Amin entsteht. Eine andere Art von Urethanen, die zum Schutz von Aminen verwendet werden, sind diejenigen, die bei der Reaktion mit Benzyloxycarbonylchlorid erhalten werden.
Als Benzyloxycarbonylurethane geschützte Amine (RNH 2 ) werden als RNHCBz abgekürzt
Diese Urethane werden unter neutralen Bedingungen durch eine Hydrogenolysereaktion entschützt.
Kasse von N-CBz-Derivate:
1. Erzeugung von Carbaminsäure durch Hydrogenolyse
