L'operazione di protezione richiede la seguente procedura:

·          Proteggere i gruppi funzionali più reattivi in modo selettivo e in condizioni blande.

·          Eseguire la reazione sul gruppo funzionale richiesto senza influenzare il gruppo protetto

·          Gruppo funzionale non protetto, sottoposto a protezione

IL   l'azione di protezione deve soddisfare i seguenti requisiti fondamentali:

·          La reazione deve funzionare bene ed essere chemoselettiva.

·          Il nuovo gruppo funzionale deve essere stabile nelle condizioni di reazione del gruppo che reagirà.

·          La funzionalità introdotta non deve aggiungere centri chirali alla molecola che possono generare diasteromeri

·          Il gruppo funzionale originale deve poter essere rigenerato con buona resa e senza intaccare il resto della molecola.

L'uso di protettori dovrebbe essere ridotto al minimo indispensabile e la loro scelta dovrebbe essere tale da non dover essere sostituiti durante tutta la sintesi, poiché le fasi di introduzione e rimozione (deprotezione) aggiungono costi e lavoro alla sintesi e diminuiscono la resa.   Esempio.

Il gruppo chetonico della molecola è stato protetto trasformandolo in un chetale ciclico, con un etandiolo in ambiente leggermente acido, successivamente questa molecola è stata fatta reagire con due moli di fenilmagnesio bromuro, che agisce sul gruppo estere, per trasformarlo in un alcol terziario, con due sostituenti metilici apportati dal Grignard. Infine, il chetale ciclico viene idrolizzato per rigenerare il chetone.

In pratica non esiste un gruppo di protezione perfetto per ogni funzionalità, si può invece affermare che esiste un'ampia batteria di possibili protettori, ciascuno dei quali soddisfa le condizioni di cui sopra in determinate circostanze. Un breve elenco di protezione dei gruppi più comuni è incluso nelle seguenti sezioni:

PROTEZIONE DA ALDEIDI E CHETONI

Un modo per proteggere chetoni e aldeidi è la loro conversione in acetali. Gli acetali possono essere deprotetti in condizioni blande mediante reazioni di idrolisi acida.

Nella riduzione di un chetoestere a chetoalcol. La protezione del chetone sotto forma di un acetale è molto conveniente poiché l'acetale resiste alle condizioni riducenti nelle quali sarà usato nella conversione del gruppo estere in un gruppo ossidrile.

Lo schema seguente mostra la sequenza di sintesi completa che consente di ottenere la riduzione dell'estere senza intaccare il chetone:

Nella prima fase, il chetone viene convertito in un acetale ciclico mediante reazione con glicole etilenico in presenza di un catalizzatore acido. Nella seconda fase, l'estere viene ridotto con LiAlH ₄ . Questo reagente non attacca l'acetale. Infine, nella terza fase, l'alcool-acetale viene trattato in un mezzo acido acquoso. In queste condizioni l'acetale viene idrolizzato, rigenerando il gruppo carbonilico chetonico. Ciascuno dei tre stadi è chemoselettivo poiché in ognuno di essi si ottiene la reazione preferita di un gruppo funzionale.   in presenza di un altro.

PROTEZIONE DA ACIDI CARBOSSILICI

a) esteri etilici e metilici. La forma più comune di protezione degli acidi carbossilici è la loro conversione in esteri.

Gli esteri più utilizzati sono quelli dell'etile e del metile facilmente ottenibili mediante la reazione di esterificazione di Fischer. La deprotezione viene effettuata mediante idrolisi acida o basica (saponificazione) del gruppo estere.

b) Esteri benzilici La deprotezione degli esteri etilici o metilici può essere problematica nei sistemi polifunzionali a causa dell'elevata acidità o basicità che deve essere impiegata nel processo di idrolisi. Per questo motivo vengono utilizzati altri tipi di esteri che consentono di effettuare la fase di deprotezione in condizioni neutre o di bassa acidità.

Gli esteri benzilici possono essere deprotetti mediante idrogenolisi (scissione interrotta da H ₂ ) del legame CO, a temperatura ambiente e in condizioni neutre.

c) esteri t-butilici. Gli esteri t-butilici possono essere facilmente idrolizzati nei corrispondenti acidi carbossilici, in condizioni leggermente acide ea temperatura ambiente, a causa della facile formazione del carbocatione t-butilico.

PROTEZIONE DALL'ALCOL

A)       Come gli acetali. DHP (diidropirano) viene utilizzato per la conversione di alcoli in acetali misti. Quando l'alcool viene convertito in un acetale, la deprotezione viene effettuata mediante idrolisi acida.

b) Come eteri benzilici. Poiché gli eteri sono uno dei gruppi funzionali meno reattivi, non sorprende che molti di essi siano usati come gruppi protettivi. Tuttavia, l'inerzia chimica degli eteri è un inconveniente quando li si usa come gruppi protettivi perché la fase di deprotezione richiede, in molti casi, l'uso di condizioni di reazione molto drastiche.

Ecco perché, in pratica, il numero di tipi di etere che vengono utilizzati come protettori dell'alcool è notevolmente ridotto. Uno degli eteri più utilizzati nel processo di protezione dell'alcool è l'etere benzilico (ROBn). Lo stadio di protezione è ottenuto mediante ionizzazione preventiva dell'alcool, ad esempio con NaH, seguita dall'attacco SN2 dell'alcossido generato su benzil bromuro o cloruro.

Gli eteri benzilici sono molto popolari tra i chimici organici sintetici perché combinano grande facilità di introduzione, grande inerzia chimica e grande chemoselettività nella fase di deprotezione. La deprotezione viene effettuata in condizioni neutre ea temperatura ambiente, mediante una reazione di idrogenolisi.

B)       Come tritil eteri. I tritil eteri, o trifenil metano eteri, sono usati per la protezione chemoselettiva degli ossidrili primari. I gruppi idrossilici secondari e terziari, essendo più stericamente impediti di quelli primari, non formano tritil eteri perché il cloruro di trifenilmetile (tritilcloruro) è un reagente molto voluminoso.

I trifenilmetano eteri (tritil eteri) si ottengono facendo reagire alcoli primari con cloruro di tritile in presenza di una base azotata terziaria non nucleofila, come la piridina. La missione della base è neutralizzare l'HCl che si genera nella reazione. La deprotezione di questo tipo di eteri si ottiene mediante una lieve idrolisi acida. I prodotti sono due alcoli

C)        come silil eteri. Gli eteri sililici si ottengono facendo reagire alcoli con cloruri di silile. Come cloruro di trietilsilile (Et ₃ SiCl), cloruro di t-butildimetilsilile (t-BuMe ₂ SiCl) o cloruro di t-butildifenilsilile (t-BuPh ₂ SiCl).

La sintesi di questi eteri viene effettuata in presenza di una base non nucleofila per neutralizzare l'HCl che genera la reazione

Gli eteri sililici possono essere deprotetti in modo altamente chemoselettivo mediante reazione con sali contenenti l'anione fluoruro. Questa deprotezione si basa sulla forza del legame Si-F, uno dei più forti legami covalenti esistenti, che guida la reazione verso la formazione del corrispondente fluorosilano.

L'altro prodotto di questa reazione è un sale dell'anione alcossido (RO ^- M ⁺ ). Per ottenere l'alcool si effettua una fase di idrolisi per provocare la protonazione dell'anione alcossido.

La dimensione dei tre reagenti di sililazione aumenta nel seguente ordine:

_Et3SiCl    <     t-Bu(CH ₃ ) ₂ SuCl    <    t-Bu( _Ph2 )SiCl

Aumenta la dimensione del reagente di sililazione

d) protezione come esteri. Gli alcoli possono anche essere protetti convertendoli in esteri.

Uno degli esteri più comuni nella strategia di protezione-deprotezione dell'alcool è l'estere dell'acido acetico (acetati).

PROTEZIONE CON AMMINE

La coppia elettronica libera situata sull'atomo di azoto delle ammine è responsabile della loro nucleofilicità e basicità. Il modo ovvio per nascondere le proprietà di base e nucleofile delle ammine è la loro conversione in composti in cui la coppia di elettroni dell'azoto è coniugata a un gruppo attrattore di elettroni.

La conversione delle ammine in ammidi può essere   una buona soluzione per la protezione dei gruppi amminici perché la delocalizzazione della densità elettronica associata all'atomo di azoto diminuisce la basicità e la nucleofilia di questa coppia elettronica.

Questa protezione ha uno svantaggio: la fase di deprotezione. Le ammidi sono poco reattive e l'idrolisi del gruppo ammidico deve essere effettuata in condizioni di elevata basicità (o acidità) e temperatura che possono influenzare altri gruppi funzionali presenti nella struttura. Pertanto, le ammine sono solitamente protette sotto forma di uretani e non di ammidi.

Negli uretani anche la densità elettronica dell'atomo di azoto diminuisce per coniugazione con un gruppo carbonilico. Il vantaggio di questi protettori è che possono essere rimossi in condizioni blande e altamente chemioselettive. Uno dei reagenti utilizzati nella protezione delle ammine sotto forma di uretani è il cloruro di t-butilossicarbonile. Gli uretani ottenuti con questo reagente sono abbreviati in RNHBoc

La reazione del RNHBoc con acidi acquosi, in condizioni blande di acidità e temperatura, genera un acido carbammico instabile che decarbossila in situ.   dando origine all'ammina libera. Un altro tipo di uretani utilizzati nella protezione delle ammine sono quelli ottenuti nella reazione con il benzilossicarbonil cloruro.

Le ammine (RNH ₂ ) protette come benzilossicarbonil uretani sono abbreviate in RNHCBz

Questi uretani vengono deprotetti in condizioni neutre mediante una reazione di idrogenolisi.

checkout di   Derivati N-CBz:

1°. Generazione di acido carbammico mediante idrogenolisi

2°. Decarbossilazione spontanea dell'acido carbammico