Os solventes mais adequados para S N 2 são os polares apróticos. Esses solventes conseguem dissolver os reagentes, que geralmente são muito polares, mas não envolvem muito o nucleófilo, deixando-o livre para atacar o substrato. Um S N 2 em um solvente prótico, como água, álcoois, é milhares de vezes mais lento do que em um solvente aprótico.
Solventes apróticos apolares não são usados devido à baixa solubilidade tanto do substrato quanto do nucleófilo nesse tipo de solvente.
As pontes de hidrogênio envolvem os íons cloreto, diminuindo sua nucleofilicidade.
