I solventi più adatti per S N 2 sono quelli aprotici polari. Questi solventi riescono a sciogliere i reagenti, che sono generalmente molto polari, ma circondano poco il nucleofilo, lasciandolo libero di attaccare il substrato. Un S N 2 in un solvente protico, come acqua, alcoli, è migliaia di volte più lento che in un solvente aprotico.
I solventi aprotici apolari non vengono utilizzati a causa della scarsa solubilità sia del substrato che del nucleofilo in questo tipo di solvente.
I legami idrogeno circondano gli ioni cloruro, diminuendo la loro nucleofilia.
